固形腫瘍細胞におけるドキソルビシンの有効性をメチルによって増強する戦略

Scientific Reports volume 5、記事番号: 11853 (2015) この記事を引用

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メトリクスの詳細

ドキソルビシン (DOX) は、乳がんおよび肝臓がんの治療に好ましい薬剤の 1 つです。 しかし、重篤な副作用とそれに伴う薬剤耐性のため、臨床応用は限られています。 これに関連して、我々は、コレステロール除去剤メチル-β-シクロデキストリン（MCD）によるDOXの治療効果に対する影響を調査し、p53の関与を調査しました。 MCD は MCF-7 および Hepa1 ～ 6 細胞を DOX に対して感作させます。MCD と限界用量の DOX の組み合わせは、細胞生存率を低下させ、アポトーシス促進タンパク質 Bax の誘導、カスパーゼ 8 およびカスパーゼ 7 の活性化、ダウンレギュレーションを通じてアポトーシスを促進します。抗アポトーシスタンパク質 Bcl-2 の作用により、最終的に PARP 切断が促進されます。 機構的には、MCD による DOX に対する感作は、p53 活性化を介した FasR/FasL 経路の誘導によるものでした。 さらに、薬理学的阻害剤ピフィトリンα（PFT-α）またはその特異的siRNAによるp53の阻害は、p53の機能を弱め、FasR/FasLを下方制御し、それによって細胞死を防止した。 動物実験は、Hepa1-6 細胞を同種移植した C57BL/6J マウスを使用して実施されました。 MCD と DOX を併用投与したマウスでは、いずれかの薬剤単独と比較して、腫瘍の増殖が遅延し、生存率が増加しました。 総合すると、これらの結果は、MCDが野生型p53が重要な決定因子であるDOXに対する感受性を高めることを示唆している。

乳がんと肝細胞がん (HCC) は、それぞれ 2 番目と 5 番目に罹患しているがんであり、全世界でがん関連死亡の主な原因となっています 1,2,3。 手術や放射線療法とは別に、腫瘍の外科的除去が依然として主要な治療法となっていますが、がん細胞の増殖と転移を予防し、がん患者の生存率を高めるには化学療法が最も効果的な方法であることに変わりはありません4。 化学療法薬の主な限界の 1 つは、高用量レジメンまたは腫瘍細胞に対する薬剤の不適切な効果による毒性です 5。 したがって、乳がんおよび肝臓がんの予後を改善するために、化学療法に対する良好な反応を達成するための新しい戦略が緊急に望まれています。

アントラサイクリン系抗生物質であるドキソルビシン (DOX) は、過去 20 年間、乳がんや肝臓などのさまざまな悪性腫瘍の治療に最も効果的で広く使用されている化学療法剤の 1 つです6。 しかし、DOX の臨床使用における一般的な欠点は、高用量での心毒性と骨髄抑制です 7。 DOX は、DNA 損傷、活性酸素種の生成、細胞周期停止、および p538、9、10、11、12 の活性化によってがん細胞のアポトーシスを誘導します。 さまざまな研究により、野生型 p53 の発現が化学療法剤に対する細胞傷害性応答に不可欠であることが示されています。 ゲノムの守護者として、腫瘍抑制因子 p53 は DOX 処理により活性化され、転写因子として機能し、それによって BAX、PUMA、MDM213、14、15 などの下流の標的遺伝子を制御します。 これに関連して、いくつかの新しい併用療法が、正常組織に副作用を引き起こすことなくがんの治療に適していることが判明しました 16、17。 DOX の有効性を高め、それによって DOX 用量を減らすことができる化学増感剤を同定する試みがなされてきました。 クルクミン、IFN-α、ケルセチン、セレノシスチン、オコチロールなどのさまざまな薬剤が、p53 活性化を介して DOX の抗腫瘍活性を増強するために研究されました 18、19、20、21、22。

がん細胞に特化したドラッグデリバリー技術は、近年大きな注目を集めています。 本研究では、デンプンから酵素反応により生成されるシクロデキストリン（CD）を利用しました。 すべての種類のシクロデキストリンの中でも、メチル β-シクロデキストリン (MCD) は、外側の親水性空洞と内側の疎水性空洞からなる環状七糖です。 MCD は最も入手しやすく、薬物を含む多くの分子の溶解性、送達、生物学的利用能を高めるため、製薬産業や生物学研究で広く使用されています。 これは、細胞膜コレステロールに対する親和性が高いため、細胞膜コレステロールの除去に最も効果的な薬剤です25。 我々は以前、MCD が 5-フルオロウラシル、カルボプラチン、タモキシフェンの治療効果を高めることを報告しました 26,27。 さらに、他の研究では、MCD またはその修飾型がさまざまな薬物の細胞毒性効果を増加させる可能性があることも報告されています 28,29。 この研究では、乳がん細胞および肝臓がん細胞におけるDOXの治療効果を高めるMCDの能力を、インビトロ研究とインビボ研究の両方によって調べました。 我々の結果は、MCD と DOX の組み合わせがアポトーシスを促進することにより細胞増殖を減少させることを示しています。 機構的には、MCD は、p53 の活性化および FasR/FasL 経路の誘導を通じて DOX 誘導細胞死を増強することにより、潜在的な化学増感剤として作用します。