グルココルチコイドは毛穴に対する組織細胞の保護を強化します

Communications Biology volume 6、記事番号: 186 (2023) この記事を引用

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病原性細菌の多くの種は、細胞膜に孔を形成する毒素を分泌することによって組織細胞に損傷を与えます。 今回我々は、糖質コルチコイドが孔形成毒素に対する組織細胞の固有の保護を高めることを示す。 デキサメタゾンは、化膿真菌のコレステロール依存性細胞溶解素であるピオリシンからいくつかの細胞型を保護しました。 デキサメタゾン治療により、ピオリシンによるカリウムおよび乳酸デヒドロゲナーゼの漏出が減少し、アクチン細胞骨格の変化が制限され、細胞膜小疱形成が減少し、細胞溶解が防止されました。 ヒドロコルチゾンとフルチカゾンは、ピオリシン誘発性の細胞損傷からも保護します。 さらに、デキサメタゾンは、化膿レンサ球菌の孔形成毒素ストレプトリシン O と黄色ブドウ球菌のアルファ溶血素から HeLa 細胞と A549 細胞を保護しました。 デキサメタゾンの細胞保護は、細胞コレステロールの変化やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) 細胞ストレス応答の活性化とは関連していませんでした。 しかし、細胞保護はグルココルチコイド受容体と 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイム A レダクターゼ (HMGCR) に依存していました。 まとめると、我々の発見は、糖質コルチコイドを利用して、孔形成毒素を分泌する病原体によって引き起こされる組織損傷を制限できる可能性があることを示唆している。

病原性細菌の多くの種は毒素を分泌し、真核細胞の原形質膜に細孔を形成します 1,2。 これらの孔形成毒素は細胞損傷や細胞溶解を引き起こし、細菌の毒性や病気の発症に寄与します。 しかし、グルココルチコイドによる治療は、一部の細菌性疾患の重症度を軽減します3、4、5。 私たちは、これらの有益な効果の一部は、糖質コルチコイドが炎症や免疫病理を抑制するためであると考えています6。 ここでは、糖質コルチコイドが、組織細胞が孔形成毒素によって引き起こされる損傷から身を守るのにも役立つかどうかを調査しました。

孔形成毒素は細菌の病原性因子の真核細胞への送達を可能にし、細菌が栄養素として使用するサイトゾル分子の漏出を引き起こし、細菌の侵入を促進します1,2。 孔形成毒素を分泌する病原体には、家畜に化膿性感染症を引き起こす真性化膿菌、小児に咽頭炎や膿痂疹を引き起こす化膿連鎖球菌、動物や人間に肺炎、敗血症、皮膚感染症を引き起こす黄色ブドウ球菌などがあります2,7。 8、9、10。 Trueperella pyogenes と Streptococcus pyogenes は、それぞれピオリシンとストレプトリシン O を生成します。これらは、孔形成毒素の最も一般的なファミリーであるコレステロール依存性細胞溶解素のメンバーです。 コレステロール依存性細胞溶解素は細胞膜コレステロールと結合し、膜孔を形成します11、12。 パイオリシン分子は内径 18 nm のβバレル膜貫通孔を形成し、ストレプトリシン分子は直径 26 nm の孔を形成します9、13、14。 これらの細孔は、細胞からのカリウムの流出、カルシウムの流入、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）などのサイトゾルタンパク質の漏出、アクチン細胞骨格の変化、および細胞溶解を引き起こします15、16、17。 黄色ブドウ球菌は、原形質膜に結合するα溶血素を分泌し、そこで 7 つの分子がオリゴマー化して内径 1.4 nm の β バレル膜貫通孔を形成します。これにより、細胞質分子の漏出と細胞溶解も引き起こされます 7、18、19。 病気の予防または重症度の軽減は、免疫システムが病原菌を殺し、除去することと、病原体や免疫反応によって引き起こされる組織損傷を制限することにかかっています20。 細胞は孔形成毒素によって引き起こされた損傷を修復できますが、これらの毒素に対する細胞の本質的な保護についてはほとんど知られていません。

糖質コルチコイドは、感染に対するストレス反応の一部として、代謝適応を促進し、炎症を抑制し、組織修復をサポートするために分泌されます6,24,25。 グルココルチコイドは、広く発現しているグルココルチコイド受容体 (GR; NR3C1 によってコードされる) に結合し、転写因子の抑制、遺伝子制御、および非ゲノム効果をもたらします 24、25、26、27。 糖質コルチコイドの多面発現効果は、多くの場合、細胞の種類や状況に特異的であり、自然免疫の抑制、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) ストレス応答の阻害、炎症性メディエーターの産生の抑制、細胞代謝の変化などが含まれます 24,25,26,27。 デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンなどのグルココルチコイドは、細菌感染に関連する炎症や免疫病理を制限するための抗炎症薬として使用されます6、24、25、28。 しかし、我々は、糖質コルチコイドが、病原体によって引き起こされる損傷に対する組織細胞の固有の保護を刺激することもできることを示唆しています。 グルココルチコイドが孔形成毒素に対する組織細胞の保護を高めることができる場合、これは病原性細菌による感染によって引き起こされる病状を予防または制限するためにステロイド治療を使用する利点に重要な意味を持つことになる。