ホストの再利用

Nature Communications volume 14、記事番号: 2141 (2023) この記事を引用

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利用可能な抗生物質療法の標的の多様性が限られているため、細菌性病原体の治療に多大な圧力がかかっており、細菌性病原体の機能を妨げる多数の耐性機構がますます蔓延しつつあります。 今回、我々は、ホストとゲストが相互作用する大環状分子の型破りな抗ウイルススクリーニングを利用し、非殺菌性/静菌性であり、その両方に結合する作用機序を持つ水溶性合成大環状ピラー[5]アレーンを同定した。ホモセリンラクトンとリポ多糖、グラム陰性病原体の重要な毒性因子。 ピラー[5]アレーンは、最優先カルバペネム耐性および第 3/4 世代セファロスポリン耐性緑膿菌およびアシネトバクター バウマニに対して活性を示し、毒素とバイオフィルムを抑制し、併用投与における標準治療の抗生物質の浸透と有効性を高めます。 ホモセリンラクトンとリポ多糖の結合は、真核生物の膜に対する毒素としての直接的な影響も遮断し、in vitro と in vivo の両方で細菌の定着を促進し、免疫防御を妨げる重要なツールを中和します。 ピラー[5]アレーンは、既存の抗生物質耐性メカニズムと急速な耐性/耐性の構築の両方を回避します。 大環状ホストゲスト化学の多用途性により、広範囲のグラム陰性感染症における病原性の標的を調整するための十分な戦略が提供されます。

現在の抗生物質の標的の範囲は非常に限られており、承認されている治療法の大多数は DNA 合成、タンパク質合成、膜の完全性、または細胞壁生合成のいずれかを標的としており、そのすべてが多数の、ますます蔓延している耐性機構によって妨げられています。 その後の差し迫った世界的な健康危機は、最近の報告書 1、2、3 でいくつかの観点から文書化されており、世界保健機関に優先病原体リストの作成を促しています。 グラム陰性菌は、多数の標準治療の抗生物質に対して強力な障壁として機能する外膜 (OM) を持ち、カルバペネム耐性のアシネトバクター バウマニや緑膿菌とともに、優先リストに載っている病原体の大部分を占めています4。トップ5にランクインしました。 この差し迫った世界的な課題は、既存の耐性メカニズムを回避し、薬剤耐性を引き起こす可能性が低い、独自の分子足場および/または作用機序を備えた治療法の発見の必要性を強調しています6。

限られた抗生物質の範囲に代わる有望な代替策は、感染症の確立と進行に重要な役割を果たす細菌の病原性因子を標的にすることです6。 潜在的な標的には、孔形成毒素 7、ホモセリンラクトンシグナル伝達分子 8、9、10、細菌バイオフィルム 11、12、金属キレート化 13、および細菌 OM14 が含まれます。 大環状空洞含有分子は、分子の選択が調整可能であるため、超分子化学者によってホスト-ゲスト化学において集中的に研究されています。 具体的には、立体的および構造的選好を変えることで、特定のゲストを内部空洞内に差別的にカプセル化することが可能になります15。 コア構造は、二次官能性を追加するために官能基で容易に修飾または強化することもでき 16、同時相互作用が起こる例がいくつか明らかにされています 17、18。 最近の取り組みでは、バイオフィルムを標的とする化合物 21 を含む、グラム陽性 19 とグラム陰性 20 病原体の両方に対する抗菌療法への機能化大環状分子の応用も研究されています。 しかし、構造、機能、作用機序の関係はまだよくわかっていません。

ホモセリンラクトン (HSL) は、クオラムセンシング (QS) と呼ばれるプロセスでグラム陰性菌によって生成、放出、および感知される小さな拡散性シグナル分子であり、バイオフィルムの形成、外毒素と界面活性剤の生成、運動性などのコロニー全体の応答を調整するために使用されます。 、および栄養素を除去する分子22、23。 したがって、それらは抗ウイルス戦略にとって魅力的な標的を形成しており、抗ウイルス戦略として以前に研究されてきました 24,25。 リポ多糖類 (LPS) は、グラム陰性菌の OM の外側小葉の主要成分を形成し、細胞内抗生物質に対する強力な障壁となっています 26。