DIAPH1はマウスのアテローム性動脈硬化の進行を媒介し、肝臓の脂質代謝を調節する

Communications Biology volume 6、記事番号: 280 (2023) この記事を引用

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アテローム性動脈硬化症は、過剰な炎症が絡み合った調節不全の脂質代謝によって進行します。アテローム性動脈硬化における終末糖化産物（RAGE）の受容体に関係するこれまでの研究により、RAGEの細胞質ドメインに結合し、RAGEシグナル伝達に重要なディアファナス1（DIAPH1）がこれらのプロセスに寄与しているかどうかを調べることができた。我々は、アテローム性動脈硬化症を起こしやすいLdlr-/-マウスとDiaph1を欠くマウスを交配し、それらに16週間西洋食を与えた。雄の Ldlr-/- マウスと比較して、雄の Ldlr-/- Diaph1-/- マウスは、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿濃度が低いと同時に、アテローム性動脈硬化症が有意に少ないことを示しました。雌の Ldlr-/- Diaph1-/- マウスは、Ldlr-/- マウスと比較してアテローム性動脈硬化が著しく少なく、血漿コレステロール濃度が低いことが示されましたが、血漿トリグリセリドは示されませんでした。 Diaph1の欠失は、雄マウスにおける上流転写因子Srebf1、Srebf2またはMxlip1のmRNA発現には影響を及ぼさず、肝脂質代謝を調節する遺伝子であるAcaca、Aaccb、Gpat2、Lpin1、Lpin2およびFasnの発現を減弱させた。われわれは、糖質やインスリンによって調節される合図とは独立した方法で、少なくとも部分的にはアクチン細胞骨格を介して、SREBP1の核移行に至るDIAPH1依存性機構を追跡した。この研究は、DIAPH1 を介したアテローム性動脈硬化と脂質代謝の新しい調節因子を明らかにします。

治療法は多様に進歩しているにもかかわらず、心血管疾患（CVD）は依然として米国の主な死因である1,2。数多くの脂質低下療法を超えて、脂質に依存しない抗炎症治療の有益な効果が証明されています。 CANTOS 試験では、インターロイキン 1β 経路を標的とするカナキヌマブによる治療により、心血管イベントの再発率がプラセボよりも大幅に低下しました 3。この免疫経路を標的とした結果、重大な感染症のリスクが増加しました。これは、アテローム性動脈硬化を標的とした効果的で安全な補助療法を開発することの全体的な重要性を示しています。

終末糖化産物受容体（RAGE）がアテローム性動脈硬化の進行 4、5、6 と退縮 7 に関与しているというこれまでの研究が、今回の研究に拍車をかけた。 RAGE の細胞質ドメインは、DIAPH1 のフォルミンホモロジー 1 (FH1) ドメインを介してフォルミンディアファナス 1 (DIAPH1) に結合します8。この相互作用は、RAGE リガンド刺激によるシグナル伝達にとって重要です 9,10。 DIAPH1 などのホルミンは、F-アクチン重合など、RAGE の生物学に関連する多様な機能を持っています。アクチン細胞骨格の組織と制御。細胞の移動。 Rho GTPase を介したシグナル伝達 11,12、および低酸素状態における血清応答因子 (SRF) を介した RAGE リガンドを介した Egr1 (早期成長応答 1) の上方制御の制御、酸素欠乏において炎症促進因子および血栓形成促進因子の発現を誘導する因子 13、 14.

最近、我々は、低密度リポタンパク質受容体（Ldlr）を欠く糖尿病の西洋食（WD）給餌マウスの大動脈弓を、Ager（をコードする遺伝子）を欠く糖尿病の野生型C57BL/6 J固形飼料給餌マウスに移植できることを示した。 RAGE) または Diaph1 は糖尿病性アテローム性動脈硬化症の退行を促進します。並行して、ドナーの中性脂質、マクロファージ、酸化ストレス、RAGE リガンド AGE のアテローム性動脈硬化病変含有量の減少と、病変のコラーゲン含有量の増加が観察されました 7。重要なのは、前述の研究は、Diaph1 を欠く正常脂質血症マウスの糖尿病環境へのアテローム性動脈硬化を伴う大動脈弓の移植の効果のみを調査したことです。したがって、アテローム性動脈硬化症の進行における DIAPH1 依存性のメカニズムはこれまで調査されていません 7。このため、今回の研究は、DIAPH1 が Ldlr-/- マウスのアテローム性動脈硬化の進行に寄与しているかどうかを調べるように設計されました。今回我々は、Diaph1の欠失が雄および雌のLdlr-/-マウスにおいてアテローム性動脈硬化の進行を防ぐことを示し、コレステロールおよびトリグリセリド代謝の調節におけるDIAPH1の予期せぬ役割を実証する。

0.05 (Supplementary Table 2)./p> 0.05 (Fig. 5h)./p> 0.05 (Supplementary Table 7). Collectively, these data suggested that DIAPH1-dependent effects on nuclear content of SREBP1, SREBP2 and ChREBP appeared to be independent of classical insulin- and glucose/carbohydrate-related metabolic factors./p> 0.05 (Supplementary Table 8g–i, left). Furthermore, in Ldlr−/− and Ldlr−/− Diaph1−/− mice, there were no significant associations between atherosclerotic lesion area and concentrations of glucose (−0.09 and 0.37) or insulin (−0.43 and −0.35), respectively, p > 0.05 (Supplementary Table 8j, k, left)./p> 10 generations into Ldlr−/− (Ldlr−/− Diaph1−/−). Male and female mice were used in this study. The mice were housed under a 12 h (h) light/dark cycle in a specific pathogen-free facility and had free access to food and water. Mice were fed a Western diet (Research Diets, Inc., D01061401Ci; 0.15% cholesterol) for 16 weeks, starting at 6 weeks of age, unless otherwise stated. At sacrifice, mice were deeply anesthetized with ketamine/xylazine injection. Whole blood was collected from the aorta after a 6 h fast, unless otherwise indicated. For serum isolation, whole blood was allowed to clot in BD Microtainer SST (365967) and collected by centrifugation. For plasma isolation, whole blood was collected with EDTA and then subjected to centrifugation. For tissue collection, mice were perfused through a butterfly needle heart puncture with 1x phosphate-buffered saline (PBS). Mouse aortic arches and roots and livers were removed after perfusion with cold PBS, embedded in optimal cutting temperature (OCT) compound and frozen until analyses (see below)./p>