細胞内ナトリウムを増やすと肝癌細胞が選択的に死滅し、マウスの肝細胞癌腫瘍の縮小が誘導される

Communications Biology volume 6、記事番号: 574 (2023) この記事を引用

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進行性肝細胞癌（HCC）に対する薬物治療には部分的な効果があります。 人間のがんでは Na+ 含有量と水分保持の増加が観察されており、抗がん療法の未開発の標的となります。 Na+レベルは、抗生物質カチオンイオノフォアモネンシンによる治療時に、蛍光分析、ICP-MS、23Na-MRI、NMRリラクソメトリー、エネルギー産生、水分フラックス、および細胞死に関連する共焦点またはタイムラプス分析により、マウスとヒトのHCC細胞の両方を使用して評価されます。株、初代マウス肝細胞、または NSG マウスの HCC 同種移植片。 HCC 細胞および組織の Na+ レベルは、健康な肝細胞および肝臓の Na+ レベルより 8 ～ 10 倍高くなります。 モネンシンは、HCC 細胞および HCC 同種移植片の Na+ レベルをさらに増加させますが、初代肝細胞、正常な肝臓および肝外組織では増加させません。 Na+ の増加は、エネルギーの枯渇、ミトコンドリアの Na+ 負荷、および O2 消費の阻害に関連しています。 Na+ の増加は、HCC や健康な組織の増殖活性に影響を与えることなく、細胞内水分寿命の延長と HCC 細胞の死滅、および同種移植片腫瘍の退縮と壊死を引き起こします。 これらの観察は、HCC細胞は健康な細胞とは異なり、薬理学的に誘導されたNa + 負荷をエネルギー的に補償して生存することができないことを示しており、HCC治療の創薬可能な標的としてNa + 恒常性が強調されています。

肝癌（HCC）は癌関連死亡の第 4 位の原因であり 1、その発生率は今後数十年間で増加すると予想されています 2。 HCC は中期および進行期で検出されることが多く、これらの段階での主な治療はチロシンキナーゼ阻害剤による全身療法です2、3。このアプローチは患者の短期生存率を改善しますが、完全寛解を保証することはほとんどありません。今度は正常組織に有害な副作用を引き起こします2,3。

がん細胞の特定の特徴を標的にするなど、代替治療オプションの探索が重要です。 がんに特有の特徴は非常に少ないですが、ほとんどのがんに事実上共通しているのは、細胞内アルカリ化とそれに付随する細胞外酸性化を伴う逆 pH 勾配です 4,5。 細胞内のアルカリ性 pH は、解糖の活性化によって生成される酸種の上昇に対する反応の増強に依存しています。解糖は、酸素が存在する場合でもがん細胞の主なエネルギー源です (ワールブルグ効果)。 細胞内アルカローシスは、細胞外空間からサイトゾルへの正味の Na+ 流入を促進するように機能する Na+ 依存性トランスポーターなど、pH 調節タンパク質の発現の増加と活性化によって引き起こされます 4,5。

非癌性齧歯類初代肝細胞 (HP) を用いた初期の研究では、細胞内 Na+ 濃度 ([Na+]i) の変化と死および死に対する抵抗性の役割を調査しました。 われわれは、進行性の Na+ 負荷がミトコンドリアの活性とエネルギー産生に影響を与える毒性条件によって誘発される HP 死の前に起こること、また Na+ の増加を防ぐことで細胞死の出現が遅れることを発見しました 6,7。 Na+ホメオスタシスの不可逆的な変化は肝細胞容積減少機構の調節解除を引き起こし、最終的にはHPの死を引き起こしました6、7、8。

癌細胞の生存率における [Na+]i 変動の重要性は現在まで不明であり、癌における Na+ 恒常性に関して入手可能なデータは限られています。 しかし、エネルギー分散型 X 線微量分析を使用した先駆的な研究では、非癌性初代細胞と比較した場合、げっ歯類の腫瘍細胞における細胞内 Na+ の有意な増加が報告されています9。 最近では、ヒト悪性神経膠腫、乳房および前立腺腫瘍の非侵襲性 23Na 磁気共鳴画像法 (23Na-MRI) 分析により、周囲の正常組織と比較して Na+ 濃度が高いことが確認されました 10、11、12、13。 さらに、MRI 14,15 および高速磁場サイクリング核磁気共鳴（NMR）緩和測定研究 16,17,18 では、細胞水分子の流出速度定数（kio）の増加とがんの攻撃性との相関関係が示されました。 そのため、[Na+]i の増加と細胞膜を通過する水の流束が、診断と予後の両方の目的に価値のある新しい癌バイオマーカーであると考えられるようになったのはつい最近のことです 10,11,12,13,14,15,16,17。 18. それらはまた、がん治療におけるまったく未開発の 2 つの標的でもあります。