フェンタニルに対する高親和性結合足場としてのポリアニオン性シクロデキストリンの評価

Scientific Reports volume 13、記事番号: 2680 (2023) この記事を引用

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12 オルトメトリック

メトリクスの詳細

シクロデキストリン (CD) は、合成オピオイド鎮痛薬フェンタニルに対して適度な平衡結合親和性 (Ka ~ 100 ～ 200 M-1) を示すことが以前に示されています。 この研究では、拡張されたチオアルキルカルボキシルまたはチオアルキルヒドロキシル部分を有する新しい CD の合成について説明し、塩酸フェンタニルに対するそれらの結合親和性を評価します。 研究された最適CDは、Ka = 66,500 M-1というオピオイドに対する顕著な親和性を示し、これはこのような包接複合体についてこれまでに報告された最大値である。 分子動力学 (MD) シミュレーションによってサポートされた一次元 1H 核磁気共鳴 (NMR) および回転フレーム オーバーハウザー分光法 (2D-ROESY) 実験は、フェンタニルが 2 つの異なる方向のいずれかで CD 内部に結合できるという予期せぬ結合挙動を示唆しています。 。 MD シミュレーション作業から得られる結合エネルギーは、NMR から得られる親和性と強く相関しており、CD 候補最適化の予測ツールとしての有用性が強調されています。 これらの宿主分子の性能は、オピオイド暴露に対する医療対策のプラットフォーム、バイオセンサー、およびその他の法医学応用におけるそれらの有用性を示唆しています。

フェンタニルベースの合成オピオイドは、効果的な麻酔薬として医療分野で数多くの用途が発見されており、周術期の処置においてはモルヒネよりも安全であると考えられています1、2、3。 その強力な活性は、神経系のさまざまな侵害受容体に結合する能力に由来しており、その主な標的の 1 つはμ-オピオイド受容体です4,5。 モルヒネや他のアルカロイドと同様、痛みに対抗するために設計されたフェンタニルは、残念ながら中枢神経系（CNS）に対する多幸感効果により、依存性や依存症の高いリスクを示します。 残念ながら、フェンタニルの流行として広く認識されている事態において、その違法使用により過剰摂取に関連した死亡率が高くなっています6,7,8,9。

このオピオイドクラスの主力化合物はフェンタニルであり、その効力はモルヒネの約 100 倍です (図 1a)10,11。 フェンタニルとモルヒネはどちらも個人に注意深く投与しないと有毒な可能性を示しますが、フェンタニルは製造がより簡単であるため、多くの場合より懸念されます。 さらに、オピオイドの合成の容易さを考慮すると、鎮痛プロフィールの増加を特徴とする新規類似体の製造は難しくない12、13、14。 医療用途に加えて、アセチルフェンタニルなどのオピオイドの一部は、娯楽目的での使用による致死的な過剰摂取事件と関連付けられており、一方、カルフェンタニルとレミフェンタニルは化学兵器としての使用と関連付けられています (図 1b)15,16。 過去数十年にわたってフェンタニルベースのオピオイドの効力と使用量が増加している 17 ため、重要な研究がその検出のための効率的な分析方法の開発 9,16,18 と、その生理学的影響を打ち消す効果的な解毒剤の開発に焦点を当ててきました 19,20。 ナロキソンやナルトレキソンなどの解毒剤（図1c）は、過剰摂取治療の主な方法となっていますが、これらの合成オピオイドに対して長期にわたる保護を提供する能力はまだありません。 このような有効性の低下は、オピオイドの血中循環半減期が長い（t1/2 ～ 7 ～ 9 時間）ことに起因しますが、ナロキソンとナルトレキソンの循環半減期は t1/2 ～ 2 時間および t1/2 と著しく短いです。それぞれ約 4 時間 19. この問題に対処するために、研究グループは、特に影響を受けた個人が緊急医療介入から外された場合に、フェンタニルに対する長期的な保護を提供する医療対策（MCM）候補の開発を目的としたプログラムを立ち上げた。 これらの取り組みの一部は、原則として合成オピオイドをその内部に捕捉することができ、それに対する結合親和性に応じて、これらがMCMとして使用される効果的な足場となる可能性がある宿主分子を利用するという概念を中心に展開されている。 この目的と麻酔の回復のためにメリーランド大学のアイザックスグループによって詳細に研究されている宿主系の 1 つのクラスは、ククルビット[n]ウリルです 21,22。 これらの環状ベースの宿主から始まった研究は、最終的にメタンフェタミン 23 とフェンタニル 24 の強力な宿主の発見につながりました。フェンタニル 24 は奇妙なことに本質的に非環状であり、そのためオピオイドの効果的な捕捉を変更するのに十分な柔軟性を備えています。 同様の宿主の別のセットですが、炭水化物骨格に基づいているのはシクロデキストリンですが、残念なことに、これらの用途ではほとんど評価されていません 25。