三元系シクロデキストリンの開発

Communications Biology volume 5、記事番号: 1234 (2022) この記事を引用

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臨床的に検証された古い抗生物質に有用な機能を設計することは、間違いなく深刻な健康上の脅威である有効な抗生物質の世界的な不足に対して最も経済的な解決策を提供することを約束します。 今回我々は、シクロデキストリン (βCD) サイクルとリンカーとしてアルギニン (arg) の表面化学を使用すると、より安定な三成分系抗生物質複合体 (βCD-arg-cpx) が得られることを示します。 抗生物質の溶解度を変えるだけの古典的な安定性の低い包接複合体とは対照的に、ここで提示した三元複合体はより安定であり、薬物放出を制御します。 複合体の成分は細菌膜との相互作用を強化し、細菌細胞内での薬物の利用可能性を高め、それによって抗菌効果と安全性プロフィールを向上させます。 薬物を作用部位に運び、その有効性を最大化し、光学的検出可能性を提供する、薬物送達システム自体として製剤化された多機能抗生物質は、感染症との戦いにおける将来として構想されている。 多耐性株に対するツールとしてのそれらの役割は、さらなる研究の余地がある興味深い課題として残っています。

世界保健機関が最近指摘したように、有効な抗菌薬の減少は現代世界における世界の健康に非常に深刻な脅威をもたらしています1。 過去数十年間に市場に出回った新規の抗生物質はわずかであり、1980 年以降まったく新しい種類の抗生物質は発見されていません2。莫大な費用と予測不可能で短期的な効果があるため、新しい抗生物質の発見は世界にとって主要な優先事項ではありません。製薬産業2、3。 臨床的に承認された医薬品の転用、再プロファイリング、または再利用には、特にパンデミックなどの新たな状況において、新薬候補を発見するよりも時間とコストの点で重要な利点があります4,5。 重要な利点は、とりわけ、予測可能な安全性プロファイル、製造手順に関する事前の知識、確立された試験プロトコル、より単純な規制要件、ベンチから市場までの期間の短縮です6、7。 したがって、過去 10 年間に承認された医薬品の約 3 分の 1 が古い医薬品の再利用であり、製薬業界の収益の 25% を占めていることは驚くべきことではありません 7,8。 現在の前臨床抗生物質パイプラインにおける取り組みの多くは、古い抗生物質を改変して有効性を高めること、特に他の薬剤や補助的な非薬剤成分との相乗効果に焦点を当てています9,10。 これを達成する上での主な科学的課題は、高用量治療に伴う浸透、排出、毒性の制限です9,10。

古い抗生物質を再設計するためのシンプルかつ非常に効果的なアプローチには、溶解性、安定性、生物学的利用能、透過性などの特性を変更する不安定な複合体の形成が含まれ、それによって治療結果に直接影響を与えます。 この文脈では、シクロデキストリン (CD) が特に適用可能です 11,12。 円錐台構造を持ち、親水性シェル (β-CD の場合、円錐の狭い端に向かって 7 つの一次基、広い端に向かって 14 個の二次糖ヒドロキシル基を有する) と疎水性コア ( β-CD の構造を構成する 7 つのグルコピラノース単位からなる炭素骨格で、薬物分子との相互作用に利用できます 11、13、14。 最も一般的には、抗生物質は薬物の疎水性部分が CD の疎水性内部コア領域と相互作用するときに包接複合体として製剤化され、その結果溶解度が数倍増加します 11。 このアプローチはさまざまな抗生物質 (β-ラクタム、ミクロライド、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、およびアミノグリコシド) に適用されており、それらの最小発育阻止濃度 (MIC) は 2 倍から 10011 以上に減少しました。このプロセスでは、ホスト-ゲスト CD-薬物複合体は化学結合を持たずに遊離薬物と平衡状態にあります12。 このアプローチは、CD 賦形剤を特別に選択された補助成分 (親水性ポリマー、アミノ酸、ヒドロキシル酸など) と組み合わせて三元複合体を形成するとさらに効果的になります 15、16、17、18。 薬物の疎水性部分はCD-薬物包接複合体を形成し、同時に親水性部分は補助成分との酸塩基反応を受けて塩を形成します。