分子動力学と DFT 計算から 1,4 の相互作用に関する洞察を得る

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9866 (2023) この記事を引用

692 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

この研究では、ベンゾジアゼピン（BZD）薬と、薬物送達を改善し、治療結果を高めることが知られているシクロデキストリン（CD）である2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（2HPβCD）との相互作用を詳しく調べています。 2HPβCD の原子は、クロルジアゼポキシド (CDP)、クロナゼパム (CLZ)、およびジアゼパム (DZM) の存在下ではより剛直になるのに対し、ノルダゼパム (NDM) およびニトラゼパム (NZP) の存在下ではより柔軟になることがわかりました。 また、2HPβCD の構造も調査し、これらの薬物を装填すると 2HPβCD 空洞の面積と体積の両方が増加し、薬物送達により適したものになることがわかりました。 さらに、この研究では、すべての薬物の結合自由エネルギーが負の値を示し、熱力学的有利性と溶解性の向上を示していることがわかりました。 BZD の結合自由エネルギー次数は分子動力学法とモンテカルロ法の両方で一貫しており、CDP と DZM が最も高い結合親和性を示しました。 また、担体と薬物間の結合におけるさまざまな相互作用エネルギーの寄与も分析し、ファンデルワールスエネルギーが主成分であることを発見しました。 我々の結果は、BZD の存在下で 2HPβCD/水間の水素結合の数がわずかに減少するが、水素結合の品質は一定のままであることを示しています。

ベンゾジアゼピン (BZD) は、広く処方されている向精神薬の一種で、1960 年代以来、不安、不眠症、発作などのさまざまな症状の治療に使用されてきました1。 BZD は、脳内の神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸 (GABA) の活性を高めることで作用し、鎮静、抗不安、筋弛緩効果をもたらします2。 しかし、BZD は治療上の利点にもかかわらず、乱用、依存、離脱の可能性が高く、その長期使用は物議を醸しています 3。 これらの問題に対処する 1 つのアプローチは、シクロデキストリン (CD) などの薬物送達システムを使用して、BZD の送達とバイオアベイラビリティを向上させることです。 CD は、疎水性の空洞と親水性の外側を備えた環状オリゴ糖で、薬物を含むさまざまなゲスト分子と包接複合体を形成することができます。 得られる CD-薬物複合体は薬物の溶解性、安定性、吸収を改善し、治療効果の向上と副作用の軽減につながります4。 それ以来、CD との BZD の複合体形成と薬物送達システムとしての BZD の可能性について、いくつかの研究が研究されています。 彼らは、β-CD、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBEβCD）などのCDが、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムなどのBZDの溶解性とバイオアベイラビリティを改善できることを証明しました5、6、7。 さらに、BZD の苦味をマスキングするために CD が使用され、BZD をより美味しくし、患者のコンプライアンスを向上させています8。 CD ベースの薬物送達システムの利点の 1 つは、BZD が薬理効果を発揮する中枢神経系 (CNS)9 など、体内の特定の部位を標的にできることです。 CD は、特定のトランスポーターと相互作用するか、BBB 透過性を調節することによって、潜在的に有害な物質から脳を保護する選択的障壁である血液脳関門 (BBB) を通過できます。 これにより、CD は BZD を脳に送達し、末梢副作用を軽減しながら治療効果を高めることができます 10,11。 CD ベースの薬物送達システムのもう 1 つの利点は、薬物の毒性と副作用を軽減できる可能性があることです。 たとえば、薬物と CD の複合体形成により、血漿タンパク質への結合が減少し、薬物の蓄積と毒性が引き起こされる可能性があります 12,13。 CD はまた、シトクロム P450 などの酵素の活性を阻害することにより、BZD の代謝と除去を低下させ、半減期の延長と薬物作用の持続をもたらします 14,15。 これにより、BZD に関連する離脱症状やリバウンド効果の可能性を減らすことができます。 さらに、CD は BZD の放出を調節し、制御された薬物送達と持続的な薬物作用を可能にします 16。 これは、異なる CD を使用するか、その構造を変更するか、ナノ粒子やリポソームなどの薬物送達システムに CD を組み込むことによって実現できます。 これにより、BZD の薬物動態と薬力学が改善され、より予測可能で効果的な治療反応が得られます 17。 CD および他の研究分野の特性を予測するための最も強力な方法の 1 つは分子動力学シミュレーションであり、これにより広範な実験特性の再現が可能になります 18、19、20、21。 過去数年にわたり、環境汚染物質の根絶の分野、特に二酸化炭素ガスなどの物質の除去の分野で顕著な進歩が達成されました。 これらの進歩は、膜や有機金属フレームワークの利用に加えて、分子動力学シミュレーションや量子の進歩などの多様な方法論の組み込みによって見出されます22、23、24、25、26。 この研究では、分子動力学 (MD) シミュレーションと密度汎関数理論 (DFT) 計算を使用して、BZD-CD 複合体の熱力学と反応速度論についての詳細な洞察を提供しました。 それらの相互作用を支配するメカニズムについての洞察を提供し 27,28 、より効果的な BZD-CD 薬物送達システムの開発への道を開くために、我々は結合親和性、配向、内部の薬物分子の動態など、それらの幅広い特性を調査しました。 CD キャビティ、構造変化、CD 分子の変動。 この研究の主な目的は、CD-BZD 相互作用の相互作用を調べ、2-ヒドロキシプロピル-βCD (2HPβCD) 分子とさまざまな分子から構成されるホスト - ゲスト系の形成の動力学と熱力学を徹底的に理解することでした。ジアゼパム (DZM)、クロルジアゼポキシド (CDP)、クロナゼパム (CLZ)、ニトラゼパム (NZP)、ノルダゼパム (NDM) などの 1,4-ベンゾジアゼピン誘導体。